Betegség leírása (Dystrophia Myotonica)

A muscularis dystrophiák közül felnőttkorban a dystrophia myotonica (DM) fordul elő a leggyakrabban. Gyakorisága 1:8000. Ez a súlyos izombetegség autoszomális dominánsan öröklődik. Ez azt jelenti, hogy a beteg örököl egy normális, illetve egy megváltozott gént is. Azonban a megváltozott gén felülírja a normális gént, úgymond dominálja azt. Ez vezet ahhoz, hogy az egyén a genetikai betegséget örökli. A myotoniás dystrophiát gyakran Steinert-betegség néven is hívják.

Jellemző tünetei a Következők:

A gént 1992-ben sikerült azonosítani. A Dystrophia Myotoniát előidéző génhiba a 19q13 lókuszon található. A génről átíródó polypeptid a protein kinázok családjába tartozik, ezért lett a gén neve myotonin protein kináz (MPK). A gén 3’ át nem íródó régiójában (3’ UTR) egy un. „instabil trinucleotid repeat” (cytosin-thymin-guanin- CTG) szekvencia van, mely a betegekben magasabb számban ismétlődik. Egészséges populációkban a CTG kodon száma 5-38, a preklinikai esetekben 50-80, a klasszikus formában néhány 100, míg a legsúlyosabb formában akár 2-3 ezer is lehet. A populáció 75 %-ában a homológ kromoszómákon a CTG-ismétlődések száma eltérő, melyet a genetikai vizsgálatnál figyelembe kell venni.
A DM több szervrendszer diszfunkcióját együttesen eredményezi. A betegség jellegzetessége az egy családon belüli nagyfokú fenotipikus variábilitás. A DM öröklődésekor gyakran megfigyelhető az anticipáció jelensége. Ez azt jelenti, hogy az egymást követő generációkban a klinikai kép egyre súlyosabb.

A betegség főbb tünetei:

  1. Myotonia: elsősorban a nyelv, thenar és alkar extensor izmaiban
  2. Izomgyengeség: évekkel megelőzi a többi klinikai tünetet.
  3. Izomatrophia: arcizmok, valamint a disztalis végtagizmokat érintően.
  4. Egyéb szervek: szem (katarakta), szív (ritmuszavar), endokrin rendszer (diabetes mellitus, hypothyreosis), frontalis alopécia, testicularis atrophia.

Megjelenési formái:

  1. Dystrophia myotonica (98%), MPK, AD, 19q13.3.
  2. Dystrophia myotonica 2-es típusa (ritka), AD, 3q21.
  3. Congenitalis dystrophia myotonica.

Patogenezis:

A betegség génjét már 1992-ben meghatározták, ennek ellenére a patomechanizmus nem ismert pontosan. A homozigóta MPK deléciós egerekben csak az izomgyengeség, a myopathia mutatkozott, de myotóniás reakció nélkül. Tehát a gén – és ezzel a funkciójának teljes elvesztése – nem magyarázza a kórképet. A transzgenikus állatokban hypertrophiás cardiomyopathia jelent meg egyéb tünet nélkül. Ismert, hogy a 19-es kromoszóma MPK-gént tartalmazó régiója gazdag génekben. Az MPK-tól 5’ egy szignál transzdukciós fehérjét kódoló gén van. MPK-tól 3’ irányban DMAHP gén található, mely expressziója a DM betegekben csökkent. A gének együttes szerepe a patogenezisben ismeretlen. Kutatások folynak a kóros géntermék intracellularis hatásának transzkripciós és transzlációs szinten történő meghatározására. Megállapítást nyert, hogy az MPK-gén pre-mRNS-e megváltoztatja más CUG-tartalmú pre-mRNS processzingjét az ehhez a folyamathoz szükséges reguláló fehérjék (pl.:CUGBP1) lekötésével. Vizsgálják az MPK-géntermék intracellularis folyamatokban betöltött szerepét is. In vitro adatok vannak a foszforilációs hatásáról (hisztonok, cAMP, RNS-kötő fehérjék). Ismert a Na+/L-CA2+ ioncsatorna feszültségérzékenységét módosító hatása. A klinikailag DM-nak tűnő esetek 98%-ában igazolható a 19q13.3 lókuszon lévő CTG-ismétlődés expanziója. 1992 óta azonba jelentek meg olyan közlemények, melyekben olyan esetekről számolnak be, ahol nem sikerült a kóros kodon expanzióját igazolni, ugyanakkor a klinikai kép típusos volt DM-ra. A kapcsolódási vizsgálatokkal a 3. kromoszóma q-karjára térképezték ezen esetekben a gén lókuszát.

Diagnózis:
  1. Klinikai kép, valamint családi anamnézis.
  2. Labor: CK-, várcukor, pajzsmirigyhormon-szint, szérum-immunglobulinszint meghatározása.
  3. EMG, EKG.
  4. Izombiopszia: maginternalizáció, szelektíp I. típusú rost atrophia mutatható ki enzimhisztokémiai vizsgálattal, ring fibres – harántcsíkolatot mutató rostok subsarcolemmálisan.
  5. Genetikai vizsgálat és szűrés
    nehézséget jelent, hogy a populációnak csak a 75%-ában a homológ kromoszómákon a CTG-ismétlődések száma, tehát a vizsgálatok 25%-ában az egyszerű, egylépéses „polimerase chain reaction” (PCR) álpozitív eredményt adhat.